Miejsce w ChPL

ChPL Xalkori [2013.07.19]

ChPL Xalkori [2013.10.24]

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2), i dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny > 60 i < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny > 30 i < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczących klinicznie zmian ekspozycji na kryzotynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów. Ze względu na to, że dostępne były dane tylko jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 15 i < 30 ml/min) i nie było żadnych danych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), nie można określić, czy konieczne jest dostosowanie dawki początkowej w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie zależy od pH — niskie (kwasowe) pH powoduje zwiększenie rozpuszczalności. Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu po leczeniu esomeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie całkowitej ekspozycji (AUC_inf) na kryzotynib o około 10% i nie wpłynęło na zmianę maksymalnej ekspozycji (C_max); zmiana całkowitej ekspozycji nie była znacząca klinicznie. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku jednoczesnego podawania kryzotynibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H₂ lub leki zobojętniające sok żołądkowy).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib

Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan.

Badania in vitro wykazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7. Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib

Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro. Z tego względu kryzotynib może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są substratami OCT1 i OCT2 (metformina, prokainamid).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Hepatotoksyczność

Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych.

Jednoczesne zwiększenie aktywności A1AT do wartości większej niż 3 x GGN oraz fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met).

Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met) i inhibitorem receptora Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTK.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm

Badania in vitro pokazały, że kryzotynib jest słabym inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7 (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazały jednak, że kliniczne interakcje lękowe w wyniku zależnego od kryzotynibu hamowania metabolizmu leków, które są substratami UGT1A4, UGT1A6 lub UGT1A9, są mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów

Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro. Z tego względu kryzotynib może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są substratami OCT1 i OCT2 (patrz punkt 4.5).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów

Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro. Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne.

Kryzotynib w stężeniach istotnych klinicznie u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 ani nerkowego wychwytu białek transportowych O ATI lub OAT3 w warunkach in vitro. Z tego względu kliniczne interakcje lękowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego lub nerkowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Wpływ na inne białka transportowe

Kryzotynib w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem białka BSEP w warunkach in vitro.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek, i dlatego nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z łagodnymi (klirens kreatyniny > 60 i < 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny > 30 i < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do jednoramiennych badań A i B. Oceniono wpływ czynności nerek mierzonej na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny na obserwowane minimalne stężenia kryzotynibu w stanie stacjonarnym (C_trough, _ss). W badaniu A skorygowana średnia geometryczna C_{trough ss} w osoczu u pacjentów z łagodnymi (n=35) i umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności nerek była odpowiednio o 5,1% i 11% większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniu 1005 skorygowana średnia geometryczna Ctrough, _ss kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi (n=191) i umiarkowanymi (n=65) zaburzeniami czynności nerek była odpowiednio o 9,1% i 15% większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto populacyjna analiza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych z badań A i B wykazała, że klirens kreatyniny nie ma znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu. Ze względu na to, że zwiększenie ekspozycji na kryzotynib było niewielkie (5-15%), nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że dostępne były dane tylko jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 15 i < 30 ml/min) i nie było żadnych danych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min), nie można określić, czy konieczne jest dostosowanie dawki początkowej w tej grupie pacjentów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań A i B stwierdzono, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Masa ciała i płeć

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań A i B stwierdzono, że masa ciała ani płeć nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany.

Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań A i B stwierdzono, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę kryzotynibu.